腫瘤標志物
腫瘤標志物主要是指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質,或是宿主對體內新生物反應而產生并進入到體液或組織中的物質。這些物質,有的不存在于正常人體內而只見于胚胎中;有的在腫瘤病人體內含量超出正常人體內含量。通過測定其存在或含量,對于腫瘤可輔助診斷、分析病程、指導治療、監測復發或轉移及判斷預后。
腫瘤標志物主要是指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質,或是宿主對體內新生物反應而產生并進入到體液或組織中的物質。這些物質,有的不存在于正常人體內而只見于胚胎中;有的在腫瘤病人體內含量超出正常人體內含量。通過測定其存在或含量,對于腫瘤可輔助診斷、分析病程、指導治療、監測復發或轉移及判斷預后。
CEA是一種糖蛋白,其分子量為180,000道爾頓,單克隆抗體的研究已經鑒定出6種不同的抗原決定簇。同AFP一樣,CEA是一胎兒抗原,產生于胚胎期及胎兒期。出生后產量降低,正常人血清中很少能檢測出。然而在一些腫瘤細胞破壞后又可重新出現于血液中,最少有14個基因編碼CEA和CEA家族抗原[非特異性交叉反應抗原NCA(1、2),膽汁糖蛋白(BCG)]。
CEA多存在于胎兒的胃、腸道及血清中。在健康成人的腸道、胰腺、肝臟組織中也存在少量,健康人血清及其他體液中存在量極微,在結腸癌、肺癌時含量很高。
對不吸煙者來說,參考范圍的高限界值取決于所選用的測定方法,多為2.5-5.0ng/ml。吸煙影響CEA水平,酒精亦影響CEA濃度,健康吸煙者參考范圍高限界值多為7-10ng/ml。但在20-50%的有良性疾病的患者中,CEA水平輕度增高,尤其是腸道、胰腺、肝臟及肺部疾病,在肝硬化、慢性肝炎、胰腺炎、結腸潰瘍、Crolms疾病、肺炎、支氣管炎、腎小管性腎炎、肺氣腫、自身免疫系統疾病等。在這些疾病中,CEA幾乎趨于保持在病理值低限,很少超過10ng/ml。在系列測定中,穩定期或輕度升高的間歇期趨于消失。相比之下,在未經治療的惡性腫瘤中CEA起始以指數形式持續升高。
CEA測定主要用于結腸癌的生長及治療效果的監測。
AFP是一種糖蛋白,其分子量為70,000道爾頓。在卵黃囊、胎兒肝臟、胎兒腸道生理性合成,懷孕4周后即能在胎兒血清中檢測出AFP,12-16周濃度達到高峰,以后逐漸降低,直到出生后降至最低。1歲時AFP在血清中達到成年有水平:即少于是15 ng/ml。當AFP穿過胎盤時,在母體血清中含量很高,懷孕32-36周時達到高峰。出生前,這是一個重要的臨床化學指標。AFP高于正常水平,發現與神經導管未閉有關;如果懷孕婦10周后AFP值異常降低,可視為典型的DOWN`S綜合癥。出生前測定羊水中的AFP也很重要,一般來說,羊水中AFP水平顯著升高表明有可能是神經導管未閉。
AFP有兩種臨床應用:首先用于檢測及監測肝癌早期。但肝硬化AFP水平多升高;第二,用于監測治療效果,在一定程度上也用于胚胎細胞癌的診斷。其他惡性疾如乳腺癌、支氣管癌、結腸癌引起的肝功紊亂等。在這些疾病中9%左右的患者血清AFP水平也增高,但很少有超過100ng/ml,更少有達到500ng/ml,然而,多數病人的CEA濃度大幅度增高。所以AFP/CEA二者結合能極好地區分兩組診斷人群。
由于AFP具有高靈敏度。它的測定也適合于高危人群的肝細胞癌的早期診斷,如肝硬化、乙肝表面抗原陽的肝炎γE-抗胰蛋白酶缺乏的患者。這些病人一年應測定兩次AFP水平,如果AFP水平明顯升高應考慮肝細胞癌。
CA19-9是表達在一高分子量(>400000)粘蛋白上的糖類位點,是一種單涎酸神經節苷酯。與其他蛋白抗原相似,CA19-9不是器官特異性的,在多種腺癌中都有升高。它與Lewis血型的決定因素相符合的半抗原。罕見的血型(3-7%)患者不能表達CA19-9,進行結果分析時應考慮此因素。CEA可存在于胎兒胃上皮細胞、腸道、胰腺中。成人胰腺、肝、肺也見少量,是許多粘細胞的成分。胰腺癌時,具有82%的靈敏度,CA19-9作為選定的標記物,其濃度與腫瘤面積無相關性。幾乎所有的CA19-9超過10,000U/ml的患者均示有遠處轉移,但CA19-9的測定不能早期診斷胰腺癌。CA19-9完全通過膽汁排泄,即使輕的膽囊炎都會引起CA19-9水平的巨升。其水平增高也可見于胃腸道、肝臟的各種良性疾病及感染疾病中。CA19-9對于肝膽癌癥的靈敏度為50-75%。對于胃癌,CA19-9是僅次于CEA的腫瘤標記物,兩者結合檢查可以提高選胃癌的敏感性及特異性。
CA72-4是一種高分子量的類粘蛋白分子,存在于類癌粘蛋白的血清中,通過兩種單克隆抗體與糖蛋白TAG72相連。結腸癌、非小細胞性肺癌、胃癌等許多器官腫瘤都發現有其存在,但在成人的正常組織中極為罕見。
胃癌:在胃癌患者的血清中其水平增高明顯。CA72-4對胃癌的診斷靈敏度為28-80%,CA72-4升高的程度與疾病的分期有相關性。在手術成功后,CA72-4可降至正常水平,并且如果腫瘤細胞不再繼續生長,則CA72-4水平將維持在正常范圍內。大約有70%的復發患者CA72-4水平重新升高要先于臨床診斷復發。
卵巢癌:CA72-4也見于卵巢癌中,其診斷的靈敏度為47-80%,要高于CA12-5,如果聯合監測兩個項目,則可使靈敏度增至73%。良性疾病或感染過程很少見CA72-4水平的升高。
CA15-3是一種雜化腫瘤標記物。其分子量為300,000道爾頓,是一種血清粘糖蛋白,對于乳腺癌具有高靈敏度,肝硬化及孕期的6-9個月水平也可有升高。
乳腺癌:CA15-3是監測乳癌的首選標記物,其血清水平可以對臨床分期提供信息。對于早期發現的乳癌患者,監測其CA15-3水平,靈敏度僅為30%,表明這些患者都在T1及T2期,在這時腫瘤標記物的表達還很輕微。對于監測乳腺癌的原位復發,其靈敏度僅為30%,但是對于遠端轉移,其靈敏度達到70-90%。
對于乳腺癌,建議聯合監測CA15-3和CEA,這會大大提高檢測的靈敏度。
PSA在1971年首先被發現,來源于U-精蛋白。它是含有一條糖鏈的糧蛋白,其分子量為34,000道爾頓,作為前列腺生理性排泄產物,見于前列腺分泌導管上皮細胞及前列腺泡中,不表達于其他細胞,起著液化精液的作用。是前列腺癌較特異的標志,陽性率高于63%。
PSA測定有兩個主要應用:其一,對于前列腺癌生長期及治療效果的監測;其二,對于前列腺肥大患者進行監測以盡早的檢測出前列腺癌的發生。PSA的動力學變化比個體值更重要。
多數PSA結合于α1-抗凝蛋白酶,前列腺癌患者94%PSA在結合狀態,而前列腺增生患者78%PSA在結合狀態,所以應通過測定游離PSA與總PSA的比例進行分辨。
PSA的正常值上限隨著年齡的增長而增加,國外文獻報道:60歲正常人PSA水平升高速率為每年0.04ng/ml。
臨床監測游離PSA主要用于前列腺癌與前列腺增生的鑒別。
NSE是一種葡萄糖激發酶,存在于神經元及神經來源的細胞中,分子量為78000道爾頓。它由兩條完全相同的多肽鏈組成。NSE在神經外胚層癌和神經內分泌源性腫瘤時,其水平升高。NSE也用于小細胞肺癌的診斷及評估治療.紅細胞、漿細胞、血小板等都產生NSE。
溶血及延遲血標本分離時間會使水平增高。
CA12-5是一類混合型腫瘤標記物,分子量為200,000道爾頓的分化抗原,在腹腔上皮演變來的胎兒組織中其水平升高,在嚴重的卵巢癌細胞和腺癌部分組織中亦見升高,但在粘液狀卵巢中不會升高。
在許多良性婦科腫瘤和感染過程中也會升高,在孕期的前3個月,自身免疫性疾病、肝炎、慢性胰腺炎、肝硬化時也可以增高。
雖然CA12-5在很多疾病中均有增高,其特異性不高,但是對于卵巢癌,靈敏度很高,其水平升高與腫瘤復發有關,有助于隨訪病情,為第二次治療提供重要參考。它已經得到美國FDA的批準用于臨床,可用于體內免疫顯象去檢查轉移發生的單克隆抗體之一。
細胞角蛋白是正常的及惡性的上皮細胞支架蛋白,已知的有20余種,分別為堿性蛋白及酸性蛋白,分子量從68000到40000,在惡性組織中蛋白量增高,細胞角蛋白作為上皮組織腫瘤標記物已有多年,其向血循環中釋放可能是通過不同的機制,估計其中之一是細胞分解后發生的。它是不溶性的,但其片段經蛋白酶水解后是可溶的,所以在血清中只能監測出其片段。CYFRA21-1就是其中的一個片段。
它是非小細胞肺癌的首選血清標記物,與腫瘤的生長趨勢有關,作為制定治療方案的參考,檢查療效及監視復發。同樣,其對于監視肌浸潤性膀胱癌的生長期很有價值。輕度的水平升高可見于良性肝病及腎衰時。該值與性別、年齡、吸煙及孕期無關。
標本被唾液沾染會使水平增高,應嚴格禁止。
HCG是一種糖蛋白激素,由兩個共價鍵連接的亞單位組成,其中α鏈具有種屬特異性,β鏈具有免疫學及生物學特異性,β-HCG特異性抗體是抗部分β鏈的。在孕期,其生理性產生于胎盤絨毛膜滋養層細胞中。
男性及非孕期女性病理性β-HCG水平增高,有力提示惡性腫瘤的存在。
β-HCG首先用于懷孕的早期診斷和監測,也用于胚細胞癌、卵巢癌的監測,對于睪丸、胎盤絨毛膜癌靈敏度很高。
另外,在肺癌、肝癌、胃癌及胰腺癌中也有增高。
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